L’evoluzione dell’outcome research nella cura dei tumori

Gruppo di Studio Fondazione Smith Kline “Misurare il valore delle nuove terapie attraverso i PROs”
Fondazione Smith Kline, Verona
Tendenze nuove, Numero Speciale 2020; 17-27: DOI: 10.32032/TENDENZENS202002.PDF

 
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L’evoluzione della outcome researchnella cura dei tumori

Il mandato di coniugare qualità e sostenibilità, il progressivo coinvolgimento del paziente nei percorsi di cura, la disponibilità crescente di farmaci ad alto costo, la rivoluzione dei paradigmi assistenziali sempre più centrati su invecchiamento, condizioni croniche e comorbidità, impongono agli stakeholdera diverso titolo coinvolti nei processi decisionali di mettere in campo politiche e soluzioni in grado di:

• Discriminare tra alternative terapeutiche;

• Distinguere innovazione e novità;

• Testare la reale efficacia delle terapie in contesti diversi da quelli controllati negli studi clinici randomizzati (RCTs).

Nonostante i progressi in ambito preventivo, diagnostico e terapeutico, i tumori, in Italia, sono la principale causa di morte (29% di tutti i decessi), seconda solo alle malattie cardiocircolatorie (37%). Se per alcuni tumori la percentuale di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è una conquista consolidata (tiroide 93%, prostata 92%, testicolo 91%, mammella e melanoma 87%), per altri a cattiva prognosi le percentuali calano drasticamente: è il caso del tumore del polmone (15% per gli uomini e 19% per le donne), del pancreas (7% e 9%) e della colecisti (17% e 15%)1. Ne consegue che le misure di sopravvivenza, in ambito oncologico, sono ancora da considerarsi l’outcome principale. L’accelerazione dei processi di drugs approval, inoltre, nel tentativo di dare al cittadino accesso a terapie salvavita in tempi brevi, apre il mercato a farmaci dal profilo di tossicità ed efficacia clinica incerto, purché abbiano registrato, in studi di fase I e II, qualche variazione nel tasso di risposta, nel tempo medio alla progressione o nella sopravvivenza libera da progressione, ovvero su endpointche indicano, nella migliore delle ipotesi, una qualche attività antitumorale, ma non costituiscono markersurrogati giustificati a beneficio clinico2. Nella gestione di malattie croniche e incurabili, dunque, che richiedono interventi potenzialmente tossici e conseguenze a lunga durata, la prospettiva del paziente non può che fornire informazioni preziose, irreperibili altrimenti, su burden of diseaseed efficacia reale (effectiveness) dei trattamenti, laddove l’interruzione precoce dell’iter sperimentale rischi di compromettere anziché promuovere la salute del cittadino.

Il gapesistente tra studi sperimentali e real world practice da un lato, e tra conoscenza clinica di una patologia e sofferenza del paziente dall’altro, può così essere colmato dalla misurazione di outcome che informino i decisori del valore effettivo di un intervento sanitario, con riferimento ai parametri clinici tradizionali (controllo dei sintomi, durata della risposta, progressione della malattia, sopravvivenza), alle risorse consumate (costi diretti e indiretti), e alla prospettiva dell’utente (cioè il paziente). In virtù della variabilità di significati di volta in volta attribuiti alle determinanti di una patologia, tuttavia, il concetto di outcome research è stato spesso utilizzato per indicare set di indicatori eterogenei, ma trattati come intercambiabili, con la conseguenza di confondere i confini di una sua precisa definizione. Tra i primi ricercatori ad affrontare il tema in maniera sistematica, Donabedian utilizza il termine outcome per indicare un «cambiamento nello stato di salute di un paziente in risposta a un intervento sanitario», intendendo con ciò un’ampia gamma di risultati, alcuni dei quali facili da misurare (la mortalità per esempio) e altri più difficili da inquadrare (soddisfazione del paziente, reinserimento sociale, benessere psicologico, recupero funzionale), che costituiscono «i validatori finali dell’efficacia reale e della qualità di un trattamento»3. Nonostante il ricorso a endpointtipici della outcome research (misure della qualità della vita e dei costi di salute) sia ampiamente documentato in letteratura, il loro utilizzo nei processi di decision making ha incontrato, almeno inizialmente, numerose resistenze, da una parte per la reticenza delle agenzie regolatorie a considerare questi outcomeal pari di quelli clinici, dall’altra per i problemi di standardizzazione degli strumenti di rilevazione che, anche quando siano validi (misurano ciò che intendono misurare), affidabili (il più possibile indipendenti da variazioni accidentali) e sensibili (capaci di registrare differenze significative nella popolazione o trend di variazione nel tempo), presentano comunque problemi di interpretazione e non sempre generano azioni concrete in risposta ai bisogni espressi.

Se i valori di PSA o i livelli di colesterolo nel sangue sono dati facilmente trasformabili in informazione, cosa significa uno scarto di quattro punti su una scala di qualità della vita che ne misura cento? E i quattro punti di scarto in questione hanno per un paziente lo stesso significato che per un altro4? Quando si parla di Patient Reported Outcomes (PROs) e Patient Reported Outcome Measures (PROMs), dunque, è fondamentale delimitare il campo di applicazione a una tipologia ben definita di endpointmisurabili. Tuttavia, il livello di astrazione di concetti come qualità della vita, percezione soggettiva dello stato di salute e qualità della vita correlata alla salute, e i biasrelativi alla modalità di registrazione del dato (validità dello strumento,timingdi somministrazione, capacità cognitive del paziente), possono incidere sulla natura delle risposte e invalidarne l’utilizzo a scopi trasformativi. La percezione del benessere del paziente, infatti, dipende da una serie di variabili che prescindono dalla presenza o meno di manifestazioni cliniche della patologia e possono correlare con fattori contingenti scarsamente predittivi del valore effettivo di un intervento.

L’utilizzo dei PROs negli studi clinici randomizzati (RCTs)

Al fine di arginare l’utilizzo improprio dei PROMs e riconoscere loro dignità scientifica, FDA5 ed EMA6 hanno prodotto documenti guida per la loro implementazione nel contesto degli studi clinici randomizzati. Entrambe le agenzie, pur con le dovute differenze, attribuiscono la fortuna incerta dei PROMs nell’iter di approvazione di un farmaco a ben precisi vizi formali e sostanziali:

• Assenza di reali differenze tra i due bracci della ricerca;

• Obiettivi scarsamente definiti (miglioramento, mantenimento, ecc);

• Scarsa validità, attendibilità e sensibilità degli strumenti di rilevazione;

• Poca chiarezza sul processo di costruzione dello strumento e relativa interpretazione;

• Utilizzo diitemnon adeguati (non rilevanti, ridondanti, poco sensibili alle variazioni, incoerenti, ecc);

• Scarsa adattabilità alle caratteristiche di popolazioni specifiche (pazienti pediatrici, gravemente malati, pazienti con capacità cognitive limitate);

• Impossibilità di attribuire esclusivamente al farmaco sperimentale variazioni sensibili nei valori di HR-QoL.

Tuttavia, nonostante il numero di position paperpubblicati dal regolatore nel corso dell’ultimo decennio, e il supporto fornito alla ricerca nella costruzione di strumenti validi e accettabili a fini decisionali, alcuni studiosi accolgono con scetticismo tali raccomandazioni, ritenendole da una parte iper-prescrittive, ovvero focalizzate su tecnicismi non dirimenti, dall’altra non sufficientemente rigorose nel pretendere che la prospettiva del paziente sia inclusa nel disegno sperimentale7. La comunità scientifica ritiene, infatti, che il coinvolgimento del paziente nelle decisioni che riguardano la sua salute dovrebbe guidare le fasi pre e post autorizzazione di un farmaco, secondo il motto «nothing about me without me»8. Agenzie regolatorie e industria farmaceutica potrebbero dunque avanzare a grandi passi in direzione del patient centered drug development attraverso: identificazione dei PROs in base ai feedback dei pazienti; selezione concordata degli outcomeda utilizzare; strategie condivise di rilevazione del dato; e, infine, inclusione sistematica dei risultati negli RCP a beneficio di prescrittori e cittadini9.

L’utilizzo dei PROs nella pratica clinica

È ampiamente riconosciuto che la rilevazione di parametri di HR-QoL nella pratica clinica influisce positivamente su pianificazione, monitoraggio e gestione della terapia, consentendo l’emersione di problematiche altrimenti sconosciute e la rilevazione di eventuali effetti collaterali, favorendo aderenza e risposta al trattamento e facendo registrare, in altri termini, tutti quei vantaggi che derivano da una buona comunicazione medico-paziente10. Eppure le organizzazioni sanitarie riportano esperienze contrastanti circa la loro facilità di impiego nel managementroutinario della malattia. Una revisione sistematica di 6 review condotte complessivamente su 118 studi pubblicati prima del febbraio 2017 mette in luce barriere e facilitatori dell’incorporazione dei PROs nella routinemedica lungo le diverse fasi del processo. Ne emerge che, in assenza di: coinvolgimento del clinico nelle fasi di progettazione, training adeguato di operatori e pazienti, utilizzo di piattaforme elettroniche in grado di restituire il dato in maniera chiara e tempestiva, e valorizzazione del feedbackdelle parti coinvolte, i PROs faticano a entrare nella routine clinica a supporto di un modello assistenziale cucito sulle necessità del paziente11.

Tuttavia, anche quando clinici, organizzazioni e pazienti siano sufficientemente motivati all’impiego sistematico dei PROMs, rimane aperta la questione della corretta modalità di rilevazione, analisi, e interpretazione del dato a fini decisionali. A tal proposito, l’International Society for Quality of Life Research(ISOQOL) raccomanda le seguenti misure12:

1. Identificare obiettivi chiari, key outcomeed eventuali barriere al loro impiego;

2. Fare considerazioni diversificate in base a gruppi di pazienti e setting assistenziali;

3. Selezionare il tipo di questionario da utilizzare (generico vs patologia specifico; unidimensionale vs multidimensionale; statico vs dinamico);

4. Determinare frequenza e modalità di compilazione del questionario (singola o ripetuta; in occasione della visita o nell’intervallo di tempo tra due visite);

5. Stabilire modalità di somministrazione e assegnazione dei punteggi;

6. Identificare criteri di interpretazione e i punteggi soglia al di sopra/ sotto dei quali è richiesto l’intervento dell’operatore;

7. Stabilire modalità di discussione dei risultati con il paziente (durante o dopo la visita), modalità di comunicazione dei risultati (in forma grafica, numerica, puntuale o trend nel tempo) e i destinatari di tale comunicazione;

8. Stabilire corsi di azione in linea con i dati raccolti;

9. Valutare l’impatto degli interventi PROs sulla pratica clinica e sul paziente.

Una reviewdel 2018 ha messo a confronto 36 pubblicazioni sull’utilizzo dei PROs nella pratica oncologica medica per osservare in che misura si attenessero ai criteri indicati dalla guida ISOQOL13. Dei 36 studi, 17 (47%) non riportavano informazioni circa la modalità di interpretazione del dato; poco più della metà degli studi (n=19, 53%) riportava informazioni sui valori soglia e metteva in relazione punteggi e gradi di severità; di questi, soltanto 3 (8%) forniva indicazioni esaurienti di lettura del dato. La maggior parte degli studi non forniva istruzioni per il follow- up quando i punteggi raggiungevano i valori soglia (36%) o le forniva in parte (50%); discussione dei risultati, report di eventi avversi e formazione al paziente riguardavano solo il restante 14% (n=5). Soltanto 19 studi indicavano gli effetti della valutazione deglioutcomesulla salute del paziente. Di questi, 11 riportavano effetti positivi sul controllo dei sintomi, sullo stato funzionale e sulla qualità della vita; 5 riportavano variazioni di alcuni, ma non tutti gli outcomevalutati; 3 non riportavano alcun miglioramento. Del totale delle esperienze esaminate solo 3 (8%) mostravano un’adeguata implementazione dei PROs nella pratica clinica, pur in misura non proporzionata alla quantità di informazioni ottenute. Lo studio dimostra come i vantaggi di un tale strumento rimangano spesso poco più che un esercizio accademico quando siano somministrati senza un’intenzione forte di accogliere la prospettiva del paziente tra le risorse a disposizione delle organizzazioni. Una tale intenzione si fonda e risulta, a un tempo, da un rigoroso lavoro di progettazione lungo tutte le fasi del processo.

Dal disease managemental beneficio clinico

Le prime evidenze della capacità dei PROMs di apportare un beneficio clinico oltreché gestionale della malattia oncologica provengono da uno studio che ha confrontato le variazioni a 6 mesi dei valori di HRQoL (endpointprimario) in due gruppi di pazienti oncologici: uno a cui veniva richiesto di compilare durante e tra le visite un’autovalutazione di 12 sintomi estratti dal Common Terminology Criteria for AdverseEvents(CTCAE) del National Cancer Institute(gruppo sperimentale) e uno sottoposto ai controlli di routine. I dati sono stati raccolti tra il settembre 2007 e il gennaio 2011 su un totale di 766 pazienti. Le misure di HR-QoL sono migliorate nel 34% dei pazienti assegnati al gruppo sperimentale contro il 18% del gruppo di controllo. I pazienti sottoposti a intervento sono stati meno frequentemente ricoverati al pronto soccorso (34% contro 41%) o in ospedale (45% contro 49%) e sono rimasti mediamente più a lungo in chemioterapia (8,2 contro 6,3 mesi). Lo studio è inoltre riuscito a dimostrare, in una valutazione di overall survival condotta nel 201614, dopo che il 67% dei pazienti arruolati era deceduto, che il gruppo PRO viveva mediamente 5 mesi più a lungo del gruppo di controllo. Le ragioni del vantaggio clinico andrebbero ricercate, secondo gli autori, nella prontezza di risposta di medici e infermieri alle segnalazioni di complicanze o eventi avversi, e nell’immediata attivazione delle opportune contromosse (counselling telefonico, modificazione del regime chemioterapico, supporto multidisciplinare, ecc).

Il primo studio sull’utilizzo dei PROMs nella pratica clinica avente come outcomeprimariole misure di sopravvivenza è stato condotto su 133 pazienti con tumore al polmone in stadio avanzato. Di questi, 66 sono stati assegnati a follow-up standarde tomografie computerizzate ogni 3-6 mesi in base allo stadio della malattia (braccio di controllo) e 67 a un web mediated follow-upbasato sull’autovalutazione di 12 sintomi da trasmettere al clinico settimanalmente. I dati sono stati rilevati tra giugno 2014 e gennaio 2016. Nel braccio sperimentale, l’oncologo riceveva una e-mail di notifica quando la valutazione dei sintomi corrispondeva a criteri predefiniti15. La sopravvivenza nel gruppo sperimentale a un anno era del 74.9% contro il 48.5% di quello di controllo. I valori di QoL a 6 mesi erano stabili o migliorati nell’80.6% della popolazione sperimentale contro il 58.6% di quella di controllo. Il tasso di recidiva nel gruppo di controllo era del 50.8% contro il 48.3% di quello sperimentale. Lo studio suggerisce inoltre che l’approccio routinario basato su valutazioni cliniche regolari, con o senza imaging, finalizzate a rilevare variazioni nell’attività tumorale è fonte di ansia per il paziente già a partire da alcune settimane precedenti la visita pianificata. Inoltre, il follow-updiroutinepuò ritardare diagnosi e trattamento delle recidive qualora queste si presentino nell’intervallo tra due valutazioni. Se si aggiunge che le tecniche di imaging, oltre a essere costose, rischiano di non rilevare una recidiva asintomatica, si comprende come i self reported outcomes possano influire su sopravvivenza e qualità della vita del paziente, che diviene parte attiva del percorso di cura e acquisisce progressiva consapevolezza della propria risposta alla malattia e al trattamento.

PATIENT VOICES Project: Integration of Systematic Assessment of Patient Reported Outcomes Within Clinical Oncology Practice

Ascoltare la voce dei pazienti è l’obiettivo del progetto finanziato dalla Direzione Scientifica della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano e capitanato da Cinzia Brunelli della Struttura Complessa di Cure Palliative, Terapia del Dolore e Riabilitazione. La ricerca, ancora in fase iniziale, mira a integrare l’utilizzo dei PROMs rilevati attraverso strumenti elettronici (ePROMs) nella pratica clinica come fonte di informazione privilegiata proveniente direttamente dal paziente riguardo a sintomi fisici, benessere psicologico, soddisfazione nei confronti del trattamento e percezione della qualità della vita. Il progetto, della durata di 2 anni, includerà studi longitudinali e trasversali con l’obiettivo di valutare conformità, accettabilità e usabilità degli ePROM in diversi setting assistenziali. I pazienti arruolati proverranno, per la valutazione dei sintomi fisici, da tre cliniche ambulatoriali; per la valutazione dello stress psicologico, da tre reparti ospedalieri; infine, per la valutazione della soddisfazione nei confronti del trattamento, da 5 gruppi di trattamento multidisciplinare. In aggiunta alla metodologia quantitativa di ricerca, un’indagine qualitativa identificherà, attraverso interviste semi-strutturate e focus group, le resistenze di medici e pazienti all’utilizzo degli ePROMs allo scopo di individuare strategie di implementazione sistematica di questi strumenti nei percorsi assistenziali, a supporto del monitoraggio dei trattamenti e delle scelte cliniche che ne scaturiscono.

Conclusioni

In patologie cronicizzate a elevato impatto bio-psico-sociale, la gestione dei sintomi, ovvero delle manifestazioni della malattia percepite da chi ne è affetto, rimangono una pietra angolare lungo i percorsi assistenziali. Eppure accade di frequente che tanto i sintomi quanto i danni riportati sul piano fisico, mentale e sociale non siano prontamente intercettati dal team di cura soprattutto quando si manifestano nell’intervallo di tempo che separa le visite pianificate16. Fornire al paziente strumenti che lo supportino nella condivisione della sofferenza e lo guidino verso atteggiamenti più consapevoli nei riguardi del proprio stato di salute instaura un circolo virtuoso che coinvolge organizzazioni sanitarie e caregivernell’individuazione di interventi costo-efficaci. Rimangono tuttavia alcune barriere da aggirare:

• Senza un’adeguata inclusione dei PROMs nelle cartelle cliniche informatizzate del paziente, la valutazione da parte del clinico risulterà parziale al pari del grado di opportunità raccolte;

• Senza un lavoro adeguato di training delle organizzazioni e dei pazienti, l’accordo circa l’utilità della rilevazione dei PROs non andrà oltre l’adesione formale; •

Senza il ricorso a tecnologie web-basedche registrino, elaborino e incrocino i dati, il carico di lavoro ricadente su clinici e amministrazioni scoraggerà l’adozione sistematica di tali strumenti;

• Senza un’adeguata standardizzazione degli strumenti di rilevazione, i dati non potranno essere utili al di fuori del contesto di origine e il potenziale racchiuso nella condivisione delle informazioni rimarrà inesplorato.

Bibliografia

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Gruppo di Studio Fondazione Smith Kline
“Misurare il valore delle nuove terapie attraverso i PROs”

Gruppo di Studio Fondazione Smith Kline
“Misurare il valore delle nuove terapie attraverso i PROs”

• Massimo Andreoni, Università Tor Vergata, Roma;
• Andrea Antinori, IRCCS Spallanzani, Roma;
• Giovanni Apolone, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano;
• Elio Borgonovi, CERGAS, SDA Bocconi e Fondazione Smith Kline;
• Cinzia Brunelli, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori, Milano;
• Oriana Ciani, CERGAS, SDA Bocconi;
• Antonella Cingolani, Università Cattolica del Sacro Cuore, Policlinico “A. Gemelli”, Roma;
• Lucio Da Ros, Fondazione Smith Kline;
• Claudio Jommi, CERGAS, SDA Bocconi;
• Simone Marcotullio, Consulente Socio Sanitario;
• Paolo Rizzini, Fondazione Smith Kline;
• Stefano Vella, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma.

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